控制率近7成卵巢癌多线治疗新突破尼拉帕利再批新适应症

近两年，在卵巢癌范畴，PARP按捺剂大放异彩，好消息接踵不断。本周，10月23日，美国FDA正式同意了PARP按捺剂尼拉帕利扩展适应症，用于医治承受过3种或以上化疗的晚期卵巢癌患者。这些患者的肿瘤为同源重组缺点（HRD）阳性。

早在2017年尼拉帕利就获批用于铂灵敏复发卵巢癌患者的保持医治。值得注意的是，此次获批这标志着PARP按捺剂单药用于后线患者的医治初次逾越了BRCA骤变阳性（BRCA+）患者集体，扩展到了HRD晚期患者，并且是用于医治。尼拉帕利也因而成为现在仅有获同意单药用于复发性卵巢癌的一天一次、口服PARP按捺剂，适应症人群初次逾越了BRCA骤变阳性人群的复发保持医治和后线医治。HRD是指带着BRCA基因骤变或基因组具有不稳定性，并且疾病发展发生于最终一次含铂化疗应对的六个月之后。

屡次复发，患者生计状况严峻

卵巢癌是最常见的妇科肿瘤之一，手术和化疗是卵巢癌的常见医治手法，初始患者一般都能够获得临床缓解，但是卵巢癌的最大问题便是非常简单复发，并且是屡次复发，这是卵巢癌难治的首要原因。多线医治后复发的卵巢癌患者的医治计划有限，应战非常严峻，亟需探寻新的有用医治计划，改进晚期卵巢癌患者的生计状况。

PARP按捺剂是使用“组成致死”原理开发的抗癌药物。经过按捺PARP介导的DNA损害修正机制，杀伤包含带着BRCA基因骤变和具有同源重组缺点（HRD阳性）的肿瘤。PARP按捺剂用于保持医治现已逾越BRCA骤变和HRD阳性，但是在医治阶段， PARP按捺剂被以为只在带着BRCA基因骤变的患者中起作用，但是尼拉帕使用优异的临床实验数据标明，PARP按捺剂在具有HRD阳性的肿瘤中也能够发生效果。

QUADRA研讨数据解读

此次获批是根据一项名为QUADRA的大型多中心、敞开、单臂、II期临床研讨，针对既往承受过≥3线化疗计划后复发的卵巢癌患者，评价尼拉帕利单药医治的效果和安全性。这一实验的最新成果已于本年4月宣布在尖端医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》杂志上。成果标明，在既往承受过多线医治的卵巢癌患者中，尼拉帕利不只针对带着BRCA骤变的患者，也针对BRCA野生型患者，特别是HRD阳性患者具有显着的临床效果。

该研讨共归入463名承受尼拉帕利医治的患者，既往医治线中位数是4线，27%的患者为6线及之后的医治，68%患者为铂耐药或铂难治患者，19%患者有BRCA基因骤变，48%患者为HRD阳性。入组患者承受口服尼拉帕利300mg/天医治，接连用药直至疾病发展。其首要结尾是在铂灵敏、HRD阳性（包含BRCA骤变和未带着BRCA骤变）患者中，评价到达研讨者评价的整体缓解的患者份额。一起，还在一切具有基线可测量肿瘤的患者中进行了效果剖析。详细成果如下：

研讨到达了首要结尾，在首要研讨人群中（HRD阳性、铂灵敏、4或5线，n=47），13例获得客观缓解，总缓解率为28%，临床获益率为68%，中位缓解持续时间为9.4个月（图1）。

图1 QUADRA实验中承受尼拉帕利医治的中位缓解持续时间

一切承受尼拉帕利医治的患者，中位总生计期为17.2个月（图2）。与既往临床实验数据10.6个月比较，患者总生计期有明显延伸。

图2 QUADRA实验中承受尼拉帕利医治的中位总生计期

一切承受尼拉帕利医治的患者中，具有BRCA骤变者整体缓解率为29%，HRD阳性者整体缓解率为15%，在不带着BRCA骤变且HRD阴性者，整体缓解率为3%；在铂灵敏的患者中，具有BRCA骤变者客观缓解率（ORR）为39%，HRD阳性者ORR为26%；在铂耐药或难治患者中，BRCA骤变者ORR为27%，HRD阳性者ORR为10%（图3）。

图3 QUADRA实验中尼拉帕利在不同类型卵巢癌患者中的效果体现

在各亚组人群均显示出长时间效果获益：

（1）整体人群中（n=456）大约44%的患者对医治发生应对，持续时间≥12个月；从24周时的临床获益看，对铂医治灵敏的BRCA骤变和HDR阳性患者从尼拉帕利获益更多（图4A），而ORR方面，尼拉帕利无差别缓解各组肿瘤增加状况（图4B/C/D），然后推迟病况。

图4 QUADRA实验各亚组临床呼应状况

（2）患者在24周或更长时间内到达客观缓解的亚组PFS更高（图5），获得客观缓解的中位OS均为28个月（图6），明显提高了患者的生计期。

图5 QUADRA实验24周临床获益不同亚组OS率

图6 QUADRA实验不同骤变状况亚组OS率

没有发现新的不良反应，尼拉帕利的安全性特征与NOVA研讨保持医治人群中观察到的安全特征共同。最常见的≥3级医治相关不良事情为贫血（24%）和血小板削减（21%），最常见的医治相关严峻不良事情为小肠梗阻（7%）、血小板削减（7%）和吐逆（6%）。

QUADRA研讨敞开HRD阳性卵巢癌患者多线医治新时代

根据QUADRA研讨成果，本年6月美国FDA承受了尼拉帕利的弥补新药请求（sNDA），并颁发了优先审评资历，并最总算本周同意了这一扩展适应症。

自此以后，关于临床医治扎手、缺少有用医治办法的晚期卵巢癌人群，尼拉帕利单药医治供给了新的医治挑选。特别是对HRD阳性患者，既往没有任何一种药物能缓解他们面对的窘境，尼拉帕利的获批给更多的卵巢癌患者带来期望。

在刚刚完毕的ESMO大会上，尼拉帕利单药用于晚期卵巢癌一线保持医治的数据备受重视，不管是HRD阳性或HRD阴性的患者都能获益，也成为第一个不管BRCA骤变/HRD状况单药一线保持医治卵巢癌的PARP按捺剂，使一切晚期初治卵巢癌患者均获益。等待给卵巢癌患者带来更多的好消息！

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参考文献：

[1]FDA approves niraparib for HRD-positive advanced ovarian cancer. Retrieved October 23, 2019, from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-niraparib-hrd-positive-advanced-ovarian-cancer.

[2]Bray, F., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018.

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[4]Moore, K. N., A. A. Secord, M. A. Geller, et al. Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol,2019.